抗原特異性記憶CD4+ T細(xì)胞可以持續(xù)存在并提供快速和有效的保護(hù)，防止微生物再次感染。然而，記憶性CD4+ T細(xì)胞池長(zhǎng)期維持的機(jī)制仍在很大程度上未知。本研究使用淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)急性感染的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)絲氨酸/蘇氨酸激酶復(fù)合物哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物2靶蛋白(mTORC2)對(duì)病毒特異性記憶CD4+ T細(xì)胞的長(zhǎng)期持續(xù)至關(guān)重要。
相對(duì)于CD8+ T細(xì)胞記憶，CD4+ T細(xì)胞記憶的分子調(diào)控和機(jī)制被發(fā)現(xiàn)和解剖。在這項(xiàng)研究中，作者揭示了mTORC2激酶介導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)對(duì)病毒特異性記憶CD4+ T細(xì)胞的壽命至關(guān)重要，它通過(guò)保護(hù)它們免受細(xì)胞凋亡(一種非凋亡形式的RCD)。
mTOR信號(hào)通路在T細(xì)胞免疫中起著多方面的作用。對(duì)于mTORC2，它似乎在記憶CD4+ T細(xì)胞和記憶CD8+ T細(xì)胞之間扮演著相反的角色。較低的mTORC2活性似乎有利于抗原特異性的記憶性CD8+T細(xì)胞的形成；Rictor-/-CD8+T細(xì)胞表現(xiàn)出更多的FOXO1核聚集，并上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子TCF-1和eome的表達(dá)，這兩種轉(zhuǎn)錄因子都促進(jìn)了記憶性CD8+T細(xì)胞的形成和持續(xù)，表明mTORC2信號(hào)在記憶性CD8+T細(xì)胞中具有負(fù)面作用。
相反，作者的研究結(jié)果表明，mTORC2通過(guò)拮抗鐵死亡，在記憶CD4+T細(xì)胞池的形成和長(zhǎng)期維持中起到積極的調(diào)節(jié)作用。這種差異表明mTORC2信號(hào)在記憶性CD4+T細(xì)胞和記憶性CD8+T細(xì)胞之間的功能不同。此外，這兩種記憶群體對(duì)鐵死亡的敏感度也不同。Gpx4缺乏癥的抗原特異性記憶性CD8+ T細(xì)胞似乎對(duì)鐵死亡具有耐藥性，并在再次感染后產(chǎn)生類(lèi)似WT的二次反應(yīng);然而，在本研究中，發(fā)現(xiàn)Gpx4缺乏幾乎破壞了抗原特異性CD4+ T細(xì)胞的記憶池。
Ser 9的非磷酸化Gsk3NRF2的活性形式可以通過(guò)兩種不同的方式促進(jìn)β的核排斥和降解。首先，激活的GSK3β磷酸化酪氨酸蛋白激酶Fyn以促進(jìn)其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，然后磷酸化的Fyn進(jìn)一步磷酸化Tyr568處的NRF2(NRF2Tyr568)，導(dǎo)致NRF2的核輸出和胞漿降解?；蛘?，激活的GSK3TrCP可以直接磷酸化NRF2Ser335/Ser338，產(chǎn)生DpSGipsL的降解結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域可以被泛素連接酶接頭β-TrCP識(shí)別，并引發(fā)NRF2的泛素化和降解。
綜上所述，作者發(fā)現(xiàn)mTORC2-p-AKTSer473-p-GSK3CD4-Ser9信號(hào)軸通過(guò)拮抗鐵死亡而延長(zhǎng)抗原特異性記憶β+T細(xì)胞的存留時(shí)間。這一通路的調(diào)控可能用于提高疫苗接種的長(zhǎng)期療效，或通過(guò)誘導(dǎo)致病性記憶性CD4+ T細(xì)胞的鐵死亡來(lái)緩解某些自身免疫疾病。
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