想象一下，你正在烤一個蛋糕，但你的鹽用完了。即使缺少了這種原料，面糊看起來還是像蛋糕面糊，所以你把它塞進(jìn)烤箱，掰著手指頭，期望最后能做出和普通蛋糕差不多的東西。相反，你在一小時后回來時發(fā)現(xiàn)一塊完全熟透的牛排。
這聽起來像是一個惡作劇，但是在一項新的研究中，來自美國格拉斯通研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)這種令人震驚的轉(zhuǎn)變確實發(fā)生在培養(yǎng)皿中的小鼠干細(xì)胞上。他們發(fā)現(xiàn)僅剔除一個基因就可讓注定要成為心臟細(xì)胞的干細(xì)胞突然變成了腦細(xì)胞的前體細(xì)胞。他們的偶然觀察顛覆了他們對干細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為成體細(xì)胞并在成熟時保持其身份的認(rèn)識。相關(guān)研究結(jié)果于2022年1月26日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Brahma safeguards canalization of cardiac mesoderm differentiation”。
論文共同通訊作者、格拉斯通心血管疾病研究所主任Benoit Bruneau博士說，“這確實挑戰(zhàn)了干細(xì)胞一旦走上開始分化為心臟細(xì)胞或腦細(xì)胞的路徑后如何保持該路徑不變的基本概念。”
沒有回頭路可走
胚胎干細(xì)胞是多能的--它們有能力分化或轉(zhuǎn)化為完全形成的成年身體中的每一種類型的細(xì)胞。但干細(xì)胞要產(chǎn)生成體細(xì)胞類型，需要很多步驟。例如，在成為心臟細(xì)胞的道路上，胚胎干細(xì)胞首先分化為中胚層，這是最早的胚胎中發(fā)現(xiàn)的三種原始組織之一。再往下走，中胚層細(xì)胞形成骨細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、血管細(xì)胞和跳動的心臟細(xì)胞。
人們普遍認(rèn)為，一旦一個干細(xì)胞開始沿著這些路徑中的一條分化，它就不能回頭選擇不同的命運。
Bruneau說，“幾乎每一個談?wù)摷?xì)胞命運的科學(xué)家都會使用沃丁頓景觀（Waddington landscape）的圖片，它看起來很像一個滑雪勝地，不同的滑雪斜坡下降到陡峭、分離的山谷中。如果一個細(xì)胞處于深谷中，它就不可能跳到另一個完全不同的谷中。”
十年前，格拉斯通研究所高級研究員山中伸彌博士發(fā)現(xiàn)了如何將完全分化的成體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ips）。雖然這并沒有賦予細(xì)胞在不同山谷間跳躍的能力，但它確實像滑雪纜車一樣回到了分化景觀的頂部。
此后，其他研究人員已發(fā)現(xiàn)，在正確的化學(xué)線索下，一些細(xì)胞可以通過一種稱為“直接重編程”的過程轉(zhuǎn)化為密切相關(guān)的細(xì)胞類型---就像在相鄰的滑雪道之間穿過樹林的一條捷徑。但在這些情形下，沒有一個細(xì)胞能在截然不同的分化路徑之間自發(fā)跳躍。特別是，中胚層細(xì)胞不能成為腦細(xì)胞或腸道細(xì)胞等親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的細(xì)胞類型的前體細(xì)胞。
然而，在這項新的研究中，Bruneau和他的同事們發(fā)現(xiàn)，令他們驚訝的是，心臟細(xì)胞前體細(xì)胞在缺乏一種稱為Brahma的蛋白的情形下確實可以直接轉(zhuǎn)化為腦細(xì)胞前體細(xì)胞。
令人驚訝的觀察
這些作者研究了蛋白Brahma在心臟細(xì)胞分化中的作用，因為他們在2019年已發(fā)現(xiàn)，它與其他與心臟形成有關(guān)的分子一起發(fā)揮作用。
在放置到培養(yǎng)皿里的小鼠干細(xì)胞中，他們使用CRISPR基因組編輯方法關(guān)閉了基因Brm（一個產(chǎn)生蛋白Brahma的基因）。他們注意到，這些干細(xì)胞不再分化成正常的心臟細(xì)胞前體細(xì)胞。
論文第一作者、Bruneau實驗室研究員Swetansu Hota博士說，“經(jīng)過10天的分化，所產(chǎn)生的細(xì)胞有節(jié)奏地跳動；它們顯然是心臟細(xì)胞。但是如果缺乏Brahma，就只有一團(tuán)惰性的細(xì)胞。根本沒有跳動。”
經(jīng)過進(jìn)一步的分析，Bruneau團(tuán)隊意識到所產(chǎn)生的細(xì)胞不跳動的原因是移除Brahma不僅關(guān)閉了心臟細(xì)胞所需的基因，而且還激活了腦細(xì)胞所需的基因。心臟細(xì)胞前體細(xì)胞如今變成腦細(xì)胞前體細(xì)胞。
這些作者隨后跟蹤了分化的每一步，并意外地發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞從未返回到多能性狀態(tài)。相反，這些細(xì)胞在干細(xì)胞分化路徑之間的跳躍比之前觀察到的要大得多。
Bruneau說，“我們看到的是，位于沃丁頓景觀的一個山谷中的細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臈l件下可以跳到不同的山谷中，而不需要先乘纜車回到頂部?！?br />
對疾病的啟示
雖然實驗室培養(yǎng)皿中的細(xì)胞細(xì)胞和整個胚胎中的細(xì)胞環(huán)境有很大不同，但是這些作者的觀察結(jié)果對細(xì)胞健康和疾病有借鑒意義。基因Brm的突變與先天性心臟病和涉及大腦功能的綜合征有關(guān)。該基因還與幾種癌癥有關(guān)。
Bruneau說，“如果移除Brahma可以在培養(yǎng)皿中把中胚層細(xì)胞（如心臟細(xì)胞前體細(xì)胞）變成外胚層細(xì)胞（如腦細(xì)胞前體細(xì)胞），那么基因Brm的突變也許讓一些癌細(xì)胞有能力大規(guī)模改變它們的遺傳程序。”
他補充說，這些發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)研究層面上也很重要，因為它們可以闡明細(xì)胞在心力衰竭等疾病環(huán)境中如何改變它們的特性，并用于開發(fā)再生療法，比如通過誘導(dǎo)新的心臟細(xì)胞產(chǎn)生。
Bruneau說，“我們的研究還告訴我們，分化路徑比我們想象的要復(fù)雜和脆弱得多。對分化路徑的更好了解也可以幫助我們理解先天性心臟缺陷和其他部分上因分化缺陷而引發(fā)的缺陷?！?br />
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