如何才能修補(bǔ)遭受損傷的心臟？在某些情況下，基因替代療法可能會起到作用。在一項新的研究中，來自日本大阪大學(xué)的研究人員報告說，衍生自一名患有稱為心律失常性心肌?。╝rrhythmogenic cardiomyopathy）的遺傳性心臟病的患者的心肌細(xì)胞在實(shí)驗室中生長時不能正常收縮，而替換一種造成這種影響的突變基因可以修復(fù)這一缺陷。相關(guān)研究結(jié)果于2022年1月20日在線發(fā)表在Stem Cell Reports期刊上，論文標(biāo)題為“Modeling reduced contractility and impaired desmosome assembly due to plakophilin-2 deficiency using isogenic ips cell-derived cardiomyocytes”。
心律失常性心肌病的發(fā)生是由于參與橋粒（desmosome）的基因發(fā)生突變，其中橋粒在細(xì)胞之間形成“焊接”，幫助它們以協(xié)調(diào)的方式進(jìn)行交流和運(yùn)動。其中的一個稱為PKP2的基因編碼一種稱為plakophilin-2的蛋白，對維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。
論文共同第一作者、大阪大學(xué)的Hiroyuki Inoue說，“以前在心肌細(xì)胞中進(jìn)行的研究表明，PKP2突變在心律失常性心肌病中起病理作用。然而，這些實(shí)驗中使用的細(xì)胞來自健康人，并且沒有評估它們的收縮功能?！?br />
為了研究患者衍生性細(xì)胞在實(shí)驗室中的表現(xiàn)，這些作者首先從一名年輕的心律失常性心肌病患者身上提取血液樣品，對一些血細(xì)胞進(jìn)行重編程使之誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS），然后將iPS細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞（下稱iPS-CM）。他們隨后將初始的這批ips-CM改造成三種不同的細(xì)胞系，在這三種細(xì)胞系中，基于這個基因存在多少突變或完整的拷貝讓PKP2表達(dá)受到精確調(diào)整。
論文通訊作者、大阪大學(xué)的Shuichiro Higo解釋說，“具有兩個PKP2突變拷貝的iPS-CM明顯表現(xiàn)出收縮性降低，并且由于plakophilin-2的缺乏而導(dǎo)致橋粒組裝受損。在只有一個PKP2突變拷貝的ips-CM中也觀察到了這些影響，盡管它們沒有那么嚴(yán)重?！?br />
利用完整的PKP2基因拷貝替換突變的PKP2，修復(fù)了細(xì)胞收縮和橋粒組裝方面的缺陷。這些作者能夠利用一種延時方法和熒光標(biāo)記的橋粒觀察到這一點(diǎn)。
Higo說，“這些發(fā)現(xiàn)表明，我們的心肌細(xì)胞系再現(xiàn)了心律失常性心肌病的病理，并為開發(fā)針對這種疾病的基因療法提供了一種快速和方便的平臺。”
鑒于PKP2是與心律失常性心肌病相關(guān)的最常見基因，而且PKP2突變可能導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，新的治療方法可能有助于阻止疾病進(jìn)展。這項研究的結(jié)果表明，基因替代療法可能是治療這種疾病患者的一種有價值的方式，而且這項研究中構(gòu)建的細(xì)胞系是測試心律失常性心肌病新療法的一種可行模型。
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