致癌是肺癌發(fā)生的關(guān)鍵步驟，致癌物在原發(fā)細(xì)胞中誘導(dǎo)致癌的驅(qū)動(dòng)因子突變，但肺腺癌的細(xì)胞起源和控制起始易感性的機(jī)制仍然不清楚。
腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells，CSC)是由正常的干/祖細(xì)胞分化而來(lái)的，是一種多能細(xì)胞，具有不受限制的自我更新和分化能力。細(xì)支氣管肺泡干細(xì)胞(BASCs)定位于終末細(xì)支氣管肺泡(TBS)的細(xì)支氣管肺泡導(dǎo)管連接處(BADJ)，具有多能性，具有自我更新和分化的干細(xì)胞特性。
肺腫瘤抑制因子(GPRC5A)，視黃酸(RA)的靶點(diǎn)，優(yōu)先在肺組織中表達(dá)GPRC5A基因敲除(knockout, KO)不影響正常肺發(fā)育，但導(dǎo)致晚年肺腺癌的自發(fā)發(fā)展。重要的是，GPRC5A缺乏在大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中普遍存在，并與惡性腫瘤增加相關(guān)。
近日，上海交通大學(xué)研究者在Cancer Research雜志上發(fā)表了題為“Identification of Active Bronchioalveolar Stem Cells as the Cell-of-Origin in Lung Adenocarcinoma”的文章，該研究在GPRC5A-KO小鼠模型中探討了肺腫瘤發(fā)生的機(jī)制。研究者發(fā)現(xiàn)GPRC5A-KO導(dǎo)致BASC的擴(kuò)張和肺腫瘤的發(fā)生。此外，作者發(fā)現(xiàn)活躍的KO-BASCs，而不是靜止的野生型(WT)-BASCs或肺泡Ⅱ型(AT2)細(xì)胞，是肺腫瘤發(fā)生的細(xì)胞起源候選細(xì)胞，其中EGFR和NF-kB信號(hào)是必不可少的。
在這里，作者發(fā)現(xiàn)肺腫瘤抑制因子GPRC5A-KO小鼠對(duì)啟動(dòng)肺腫瘤發(fā)生非常敏感。與野生型(WT)小鼠相比，GPRC5A-KO小鼠肺內(nèi)細(xì)支氣管肺泡干細(xì)胞(BASC)和肺泡Ⅱ型(A2)細(xì)胞異常擴(kuò)增，提示GPRC5A-KO可能通過(guò)增加小鼠肺內(nèi)來(lái)源細(xì)胞而增加對(duì)起始細(xì)胞的易感性。
另外GPRC5A-KO小鼠BASCs(KO-BASCs)與WT小鼠BASCs(WT-BASCs)相比，其干性和自我更新能力明顯增強(qiáng)，分化能力降低。作者還發(fā)現(xiàn)與WT-BASCs相比，KO-BASCs的ABCG2、EGFR和NF-κB信號(hào)表達(dá)上調(diào)。阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體和NF-κB信號(hào)既能抑制基底細(xì)胞和AT2細(xì)胞的增殖，又能抑制肺腫瘤的發(fā)生。
總之，GPRC5A缺失導(dǎo)致了肺腫瘤發(fā)生的易感性。作者發(fā)現(xiàn)活躍的BASCs是肺癌細(xì)胞起源的候選細(xì)胞，并且EGFR和NF-κB信號(hào)對(duì)BASCs的擴(kuò)展和起始易感性至關(guān)重要。
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