NLRP3(含NLR家族Pyrin域蛋白3) 是一種細(xì)胞內(nèi)感應(yīng)器，可以檢測(cè)到廣泛的微生物基序、內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)和環(huán)境刺激物，從而導(dǎo)致NLRP3炎癥體的形成和激活。NLRP3炎癥體在抵御宿主感染和無菌炎癥中起著重要作用。NLRP3炎癥體的激活受到去泛素化機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控，但關(guān)于泛素化如何抑制NLRP3活性知之甚少。
gp78是一種膜結(jié)合的E3連接酶，通常與胰島素誘導(dǎo)基因1(Insig-1)相關(guān)，在多種生物事件中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括膽固醇合成，抗病毒免疫等，但其在炎癥中的作用仍不清楚。在這里，研究者揭示了gp78/Insig-1在抑制NLRP3炎癥部分激活中的關(guān)鍵作用。
近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 研究人員在Cell Death & Differentiation雜志上發(fā)表了題為“Ubiquitination of NLRP3 by gp78/Insig-1 restrains NLRP3 inflammasome activation 《Gp78/Insig-1泛素化NLRP3抑制NLRP3炎癥體激活》”的文章，該研究確定了gp78介導(dǎo)的NLRP3泛素化是一種抑制炎癥小體激活的調(diào)節(jié)機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)NLRP3泛素化是炎癥性疾病潛在的治療靶點(diǎn)。
為了研究gp78在炎性小體激活中的作用，研究者首先使用髓樣細(xì)胞特異性基因(Lyz2-cre)系統(tǒng)產(chǎn)生了骨髓細(xì)胞特異性缺失gp78的小鼠，結(jié)果觀察到Gp78缺失增強(qiáng)巨噬細(xì)胞NLRP3炎性小體激活，雖然gp78特異性地干擾NLRP3炎癥小體的激活步驟，而不影響其基本成分的表達(dá)。
此外，在機(jī)制方面研究者發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白胰島素誘導(dǎo)的基因1 (INSI -1)是gp78與NLRP3相互作用和gp78介導(dǎo)NLRP3泛素化所必需的。另外在細(xì)胞水平上，研究者發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞缺乏gp78或insig-1可導(dǎo)致體內(nèi)NLRP3炎癥體依賴性炎癥的加劇，包括脂多糖誘導(dǎo)的全身炎癥和鋁誘導(dǎo)的腹膜炎。
本研究提示，通過泛素化調(diào)控NLRP3活性可能是避免不必要激活的關(guān)鍵步驟，提示NLRP3泛素化是治療NLRP3炎性小體依賴性炎癥疾病的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)?？傊? 在本研究中研究人員揭示了E3泛素連接酶gp78在巨噬細(xì)胞中作為NLRP3炎癥小體激活的重要抑制因子的作用。NLRP3炎癥小體必須被有效激活，以保護(hù)宿主免受感染和無菌性炎癥，但激活必須被控制，以防止過度炎癥及其有害后果。
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