頭頸癌是全球第六大常見癌癥,這通常與煙酒消費有關。咽癌主要通過人乳頭瘤病毒(HPV)感染而發(fā)生，從而將頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)分為HPV陽性和HPV陰性兩種。異常的間葉上皮轉(zhuǎn)化因子(c-MET)信號轉(zhuǎn)導通過刺激增殖、侵襲性、形態(tài)發(fā)生和血管生成促進了HNSCC的進展。
在大多數(shù)頭頸部鱗狀細胞癌中，c-met表達上調(diào)。C-met途徑作用于幾個下游效應因子，包括磷脂酶Cγ (PLCγ)、細胞Src激酶(C -Src)、磷酸肌醇-3-羥基激酶(PI3K)、α絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。C-met還與表皮生長因子受體(EGFR)建立了一條串擾通路，促進了HNSCC的化療耐藥。
近年來，c-met/肝細胞生長因子(HGF)信號網(wǎng)絡在HNSCC代謝紊亂、腫瘤微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)等方面的信號傳遞已初露端倪。針對c-met/HGF信號網(wǎng)絡已經(jīng)開展了多項臨床試驗，以期提出針對HNSCC的靶向有效的治療策略。
近日，印度北方邦阿米提大學的研究者在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Molecular mechanism(s) of regulation(s) of c-MET/HGF signaling in head and neck cancer”的綜述性文章，本文就c-met/HGF信號轉(zhuǎn)導的分子機制、研究現(xiàn)狀及其在HNSCC中的作用作一綜述。
c?MET通路
c-MET是一種酪氨酸激酶受體，主要位于黑素細胞、內(nèi)皮細胞和上皮組織，包括肝臟、胃腸道、腎臟和其他器官。在正常細胞中，初級MET轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生150 kDa的肽，它被部分糖基化，產(chǎn)生170 kDa的前體蛋白。該受體最初是從人胃癌細胞系中分離出來的，包含一個50 kDa的α鏈和一個145 kDa的β鏈，它們與一個190 kDa的跨膜αβ復合物中的二硫化物橋連接。
HGF是c-MET受體激活其生物學功能的主要配體。HGF是作為單鏈惰性前體產(chǎn)生的。胞外蛋白酶的切割將前體轉(zhuǎn)化為雙鏈功能性異源二聚體。HGF主要以不活躍的形式分布在大多數(shù)組織的細胞外基質(zhì)中，在那里它被肝素樣蛋白多糖裂解成成熟的形式。HGF主要來源于間充質(zhì)細胞，它以旁分泌的方式作用于表達c-MET受體的上皮細胞。
HNSCC中c-met信號的改變
肝細胞生長因子(HGF)是一種主要的散射因子(Sf)蛋白，能刺激不同器官的上皮細胞的形態(tài)發(fā)生和運動發(fā)生。在HNSCC中，HGF主要通過腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關成纖維細胞(TAFs)分泌。HGF是HNSCC中c-MET激活的主要配體。c-MET信號的表達增加是由于多種遺傳異常，包括MET突變和MET基因擴增。
HNSCC腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移有多種途徑和過程。由于其參與代謝失調(diào)、腫瘤微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)，c-MET已成為對抗HNSCC的重要靶點。HGF/c-met信號失控導致細胞增殖、運動、侵襲和血管生成失控，在包括HNSCC在內(nèi)的腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和生存中起重要作用。它與其他幾個主要下游通路的關聯(lián)，有助于癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移，使其被更多地探索和找到合適的靶點。將c-MET抑制劑作為一種靶向治療藥物引入臨床，通過代謝信號、腫瘤微環(huán)境和免疫調(diào)節(jié)對HNSCC進行檢測的可能性很大。
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