大部分激活免疫系統(tǒng)的皮膚癌藥物都能通過誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊腫瘤來發(fā)揮作用，但當(dāng)T細(xì)胞被激活時(shí)間太久時(shí)，其就會(huì)損耗并停止工作。
近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Immunology Research上題為“Targeting WEE1/AKT Restores p53-Dependent Natural Killer–Cell Activation to Induce Immune Checkpoint Blockade Responses in "Cold" Melanoma”的研究報(bào)告中，來自賓夕法尼亞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)T細(xì)胞不再發(fā)揮作用時(shí)，另一種類型的免疫細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）或許就會(huì)被用來填補(bǔ)空缺，也可能會(huì)重新振作T細(xì)胞來攻擊黑色素瘤。文章中，研究人員識(shí)別出了一種特殊的藥物組合策略，其或能激活小鼠機(jī)體中自然殺傷細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫力，單一制劑目前在臨床中正在使用但其并未聯(lián)合使用，且這種新型藥物組合必須被證明能在人類機(jī)體中有效使用。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
研究者Gavin Robertson表示，由于多種因素影響，在黑色素瘤患者中往往很難實(shí)現(xiàn)長期有效的治療，其中的一種原因包括T細(xì)胞的耗竭，當(dāng)癌癥患者利用藥物來治療增強(qiáng)其機(jī)體中T細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫力時(shí)，這種情況或許就會(huì)隨著時(shí)間延續(xù)而發(fā)生；如果T細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫力不再發(fā)揮作用，那么切換成為這種激活自然殺傷細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫力的通路或許可能是一項(xiàng)重大的研究進(jìn)展。
研究者解釋道，自然殺傷性細(xì)胞在實(shí)體瘤中可能是缺乏的，這或許是由于吸引其進(jìn)入腫瘤的信號(hào)的限制所致，一旦進(jìn)入腫瘤后期就會(huì)被激活，同時(shí)腫瘤中也會(huì)出現(xiàn)一般的免疫抑制微環(huán)境，目前研究人員迫切需要開發(fā)出新型療法來增加自然殺傷性細(xì)胞的浸潤或者在腫瘤中被激活。作為基因組的守護(hù)者，p53基因就是一類負(fù)責(zé)抑制腫瘤發(fā)生的特殊蛋白，然而，黑色素瘤細(xì)胞能通過產(chǎn)生鼠雙微體基因蛋白（MDM proteins，Murine Double Minute proteins）來對(duì)抗這種攻擊，從而就能阻礙p53蛋白的活性并預(yù)防這一途徑再次被激活。
目前有研究證據(jù)表明，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞中的p53信號(hào)或會(huì)導(dǎo)致腫瘤中自然殺傷性細(xì)胞的浸潤以及激活，然而研究表明，為了恢復(fù)p53的腫瘤抑制活性而靶向作用MDM蛋白的藥物或許具有一定的毒性。相反，靶向作用名為AKT和WEE1的一組不同的蛋白或許潛在無毒性，且能作為一種新方法來增加p53的活性；與MDM蛋白一樣，AKT和WEE1蛋白在80%的黑色素瘤中都處于過度表達(dá)狀態(tài)，且其與MDM蛋白在阻斷p53途徑激活過程中扮演著關(guān)鍵角色；研究者發(fā)現(xiàn)，靶向作用AKT和WEE1或許能逆轉(zhuǎn)對(duì)MDM蛋白的影響，當(dāng)利用MDM抑制劑時(shí)，其或許會(huì)以一種不會(huì)發(fā)生的方式來重新激活p53通路，因此，其效應(yīng)就是更好地激活p53途徑，且并不會(huì)觀察到使用MDM抑制劑時(shí)所表現(xiàn)出的毒性效應(yīng)。
這項(xiàng)研究中，研究人員測試了兩種阿斯利康公司所生產(chǎn)出的兩種癌癥藥物capivasertib (AZD5363，能抑制AKT的功能)和adavosertib (MK1775，能抑制WEE1的功能)激發(fā)自然殺傷細(xì)胞免疫反應(yīng)的能力，他們利用培養(yǎng)中的小鼠黑色素瘤細(xì)胞開展第一項(xiàng)試驗(yàn)，首先將細(xì)胞與不同濃度的兩種藥物混合孵育24小時(shí)，隨后加入自然殺傷性細(xì)胞并評(píng)估剩下的健康黑色素瘤細(xì)胞的數(shù)量。研究者Robertson表示，利用藥物capivasertib和adavosertib同時(shí)抑制AKT和WEE1的功能或許能協(xié)同減少黑色素瘤細(xì)胞的增殖，并增加自然殺傷性細(xì)胞所介導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞的死亡，相比之下，單獨(dú)抑制這些蛋白或許并不能有效引起自然殺傷細(xì)胞的反應(yīng)。
圖片來源：https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/10/6/757/699031/Targeting-WEE1-AKT-Restores-p53-Dependent-Natural?redirectedFrom=fulltext
隨后研究人員在攜帶黑色素瘤的活體小鼠中進(jìn)行了類似的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組而言，藥物組合或能將腫瘤提及減少大約80%，此外，這種藥物組合對(duì)于動(dòng)物機(jī)體并無毒性作用。重要的是，科學(xué)家們不僅確定了能有效抵御黑色素瘤的藥物，還確定了藥物的作用機(jī)制；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些藥物能抑制AKT和WEE1，反過來還會(huì)導(dǎo)致p53途徑活性的恢復(fù)并增加自然殺傷性細(xì)胞浸潤腫瘤的能力，這或許是因?yàn)樗幬锔淖兞四[瘤細(xì)胞表面的特性，以及腫瘤細(xì)胞能產(chǎn)生特殊因子并將自然殺傷細(xì)胞吸引到腫瘤中且對(duì)其進(jìn)行激活。研究者說道，當(dāng)利用這些藥物來吸引自然殺傷細(xì)胞進(jìn)入腫瘤時(shí)，自然殺傷細(xì)胞也會(huì)吸引T細(xì)胞，而這些T細(xì)胞的活性隨后就會(huì)利用一種名為檢查點(diǎn)抑制劑的額外制劑所誘導(dǎo)，利用這種方法，研究人員就能完全消除小鼠機(jī)體中的腫瘤。
在此之前，利用藥物來誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫力或許并沒有用于分析對(duì)腫瘤的管理，這項(xiàng)研究中，研究人員首次是輩出了一種有效、無毒性的方法來利用藥物激活這類免疫力，從而就會(huì)明顯影響癌癥的治療。綜上，本文研究結(jié)果表明，對(duì)AKT/WEE1通路的抑制或許有望作為一種潛在的療法來通過增強(qiáng)p53所介導(dǎo)的NK細(xì)胞依賴性的腫瘤浸潤，來擴(kuò)展同類領(lǐng)先的抗PD-1療法的應(yīng)用，同時(shí)還能支持轉(zhuǎn)化這種新方法來進(jìn)一步改善轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的反應(yīng)率。
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