α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（Alpha1-Antitrypsin Deficiency，AATD）是一種常染色體共顯性遺傳病，
α1-抗胰蛋白酶（AAT）由肝臟細(xì)胞中的 SERPINA1 基因編碼并分泌到循環(huán)系統(tǒng)中，通過其抗蛋白酶活性保護(hù)肺組織。SERPINA1 基因突變（單個氨基酸突變Glu342Lys）會導(dǎo)致錯誤折疊的α1-抗胰蛋白酶（Z-AAT）在肝臟中的積累，同時也讓肺部缺乏正常的 AAT，前者會導(dǎo)致肝臟纖維化和肝硬化（20%-40%的患者會出現(xiàn)肝硬化，終末期只能靠肝移植治療），后者會導(dǎo)致肺氣腫、肺癌。近日，國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《
新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》
（NEJM）發(fā)表了題為：
Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency 的臨床試驗(yàn)論文。這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)旨在確定
Fazirsiran（RNAi療法）在治療 AAT 缺乏相關(guān)肝病患者中的安全性和有效性。Fazirsiran 是一款由
GalNAc 遞送
siRNA 的特異性靶向肝臟的 RNAi 療法，通過靶向降解 Z-AAT 的 mRNA，從而減少 Z-AAT 蛋白合成，緩解肝臟損傷。這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)顯示，
患者肝臟中 Z-AAT 降低幅度中位數(shù)達(dá)83%，且肝臟健康相關(guān)生物標(biāo)志物得到了顯著且持續(xù)改善，高劑量組
（200mg）的12位患者中有7人觀察到肝臟纖維化消退。
這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，共16名成年患者參與，他們均為
SERPINA1 基因的 Glu342Lys 純合突變，即產(chǎn)生 Z-AAT 蛋白，且已出現(xiàn)肝纖維化癥狀。這16名患者被分為3個隊(duì)列，分別是隊(duì)列1
（人，接受200mg劑量）、隊(duì)列2
（8人，接受200mg劑量）、隊(duì)列1b
（4人，接受100mg劑量）。他們分別在第0天和第4周皮下注射 Fazirsiran，然后每12周注射一次。主要終點(diǎn)是肝臟中 Z-AAT 濃度從基線到第24周時的變化
（隊(duì)列1和隊(duì)列1b）或從基線到第48周時的變化
（隊(duì)列2）。試驗(yàn)結(jié)果顯示，
3個隊(duì)列的所有16名患者的肝臟中 Z-AAT 蛋白水平均顯著降低，在第24周或第48周時，肝臟中 Z-AAT 降低幅度中位數(shù)為83.3%。血清中 Z-AAT 水平最多下降了約90%。此外，所有患者的肝臟中 Z-AAT 突變蛋白負(fù)擔(dān)也得到了顯著降低?；颊吒闻K炎癥情況也到了顯著改善。接受高劑量
（200mg）治療的12名患者中，有7名患者的肝臟纖維化得到了消退
（其中還包括2名肝硬化患者）。且所有患者均未出現(xiàn)導(dǎo)致停藥的嚴(yán)重不良事件。
這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，基于 RNAi 的 Fazirsiran 能夠顯著改善 AAT 缺乏相關(guān)肝病患者的多個健康相關(guān)生物標(biāo)志物，能夠可靠且持續(xù)地沉默突變基因的表達(dá)，對患者健康產(chǎn)生積極影響?；谶@些數(shù)據(jù)，武田公司和 Arrowhead 將啟動3期臨床試驗(yàn)。 "
醫(yī)思倍，醫(yī)學(xué)研究院
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