異于正常細(xì)胞的代謝重排現(xiàn)象是腫瘤細(xì)胞的顯著特征之一，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展當(dāng)中的作用以及與信號(hào)通路之間的互饋調(diào)節(jié)機(jī)制在近年來(lái)被國(guó)際學(xué)界高度重視。
1.揭示果糖一1,6—二磷酸酶對(duì)于腎癌腫瘤的雙重抑制作用。
研究背景：
腎癌是全球范圍內(nèi)的多發(fā)癌癥之一，并且發(fā)病率在今年來(lái)不斷上升。腎癌的最主要亞型腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）具有普遍的VHL基因失活現(xiàn)象，從而導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子HIF在腫瘤組織中的過(guò)度表達(dá)。但研究發(fā)現(xiàn)小鼠腎臟中的條件性VHL敲除不足以引發(fā)腎腫瘤,說(shuō)明腎癌形成過(guò)程中很可能有其他未知的分子機(jī)制。
研究成果：通過(guò)多種大規(guī)模組學(xué)分析手段,發(fā)現(xiàn)糖異生代謝酶果糖一1,6—二磷酸酶（FBP1）對(duì)于腎癌腫瘤的天然抑制作用。FBP1不僅顯著拮抗了ccRCC腫瘤細(xì)胞的糖酵解過(guò)程,還在細(xì)胞核中直接抑制低氧誘導(dǎo)因子HIF的轉(zhuǎn)錄功能。這項(xiàng)成果在國(guó)際上首次揭示了代謝酶FBP1在腎癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程當(dāng)中的重要作用，同時(shí)也為戰(zhàn)勝這種惡性腫瘤提供了新的治療思路。由于大部分實(shí)體腫瘤中都存在低氧區(qū)域和HIF的穩(wěn)定表達(dá)，這項(xiàng)成果在廣義上也可以應(yīng)用到其他癌變，尤其是從糖異生活躍的器官和組織中產(chǎn)生的腫瘤，包括肝癌和肉瘤。（Nature,2014）
2.以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為模型，揭示癌基因MYC調(diào)控谷氨酰胺代謝和細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制。
研究背景：神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見(jiàn)的顱外腫瘤，其代表性遺傳學(xué)特征是癌基因MYC（N）的過(guò)表達(dá)。之前的研究表明，MYC可以顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的谷氨酰胺代謝。這一過(guò)程導(dǎo)致MYC過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對(duì)于外源性谷氨酰胺的高度依賴，并且在谷氨酰胺缺乏的環(huán)境當(dāng)中腫瘤細(xì)胞引發(fā)自身凋亡。
研究成果：
確認(rèn)癌基因MYC上調(diào)谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，促進(jìn)谷氨酰胺的吸收；并且激活谷氨酰胺代謝酶，促進(jìn)谷氨酰胺的降解，由此從代謝的角度為腫瘤生長(zhǎng)提供必需的能量和分子前體。發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺缺乏通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子ATF4上調(diào)PUMA、N0XA>TRB3的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。以上信號(hào)通路的鑒定為治療MYC過(guò)表達(dá)的腫瘤，尤其是神經(jīng)母細(xì)胞瘤提供了新的藥物靶點(diǎn)。
項(xiàng)目需求分析與進(jìn)展：
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