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隨著免疫治療在不同瘤種、不同人群和不同治療線數(shù)上的全面鋪開(kāi)，臨床醫(yī)生對(duì)于免疫治療的相關(guān)毒性，特別是過(guò)去傳統(tǒng)治療少見(jiàn)的、嚴(yán)重的免疫性臟器損傷，也越發(fā)關(guān)注。之前在免疫相關(guān)不良反應(yīng)的管理策略中也特別提到過(guò)，免疫性心肌炎發(fā)生率低但致死率高。近幾年對(duì)于免疫相關(guān)心臟毒性的關(guān)注也是越來(lái)越多，除了腫瘤科醫(yī)生，各大醫(yī)療中心的心血管學(xué)科，也專(zhuān)門(mén)成立了腫瘤相關(guān)心臟病學(xué)亞專(zhuān)科，來(lái)特別研究和治療腫瘤相關(guān)的心臟毒性。

在剛剛落幕的2022 ASCO年會(huì)免疫治療新藥開(kāi)發(fā)專(zhuān)場(chǎng)中，今年也是特別設(shè)置了一個(gè)環(huán)節(jié)，兩個(gè)發(fā)言分別從基礎(chǔ)研究和臨床數(shù)據(jù)匯總上，探討了免疫治療相關(guān)心臟毒性的進(jìn)展。聽(tīng)完后覺(jué)得挺有幫助，這里介紹給感興趣的各位臨床醫(yī)生。

AB2507 Single-cell profiling of human heart and blood in immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis 

美國(guó)馬塞諸塞州總醫(yī)院的Blum教授帶了有關(guān)免疫性心肌炎單細(xì)胞測(cè)序的研究，共納入了13例免疫相關(guān)心肌炎的組織樣本，和7例正常的心臟組織作為對(duì)照。通過(guò)單細(xì)胞RNAseq一共獲得7萬(wàn)多個(gè)細(xì)胞、10個(gè)細(xì)胞譜系和37細(xì)胞亞群的數(shù)據(jù)。

分析顯示，免疫細(xì)胞譜系，包括T細(xì)胞和NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞以及B細(xì)胞和漿細(xì)胞譜系，在心肌炎組織中都出現(xiàn)了富集。與干擾素通路相關(guān)的基因表達(dá)，在心臟組織不同類(lèi)型的細(xì)胞群中，整體呈現(xiàn)表達(dá)上調(diào)。而多種與T細(xì)胞功能激活相關(guān)的分泌因子的表達(dá)，在心臟組織中的免疫細(xì)胞亞群（CCL4、CCL8），和非免疫細(xì)胞亞群（CCL21、CXCL9、CX3CL1）中也都出現(xiàn)了上調(diào)。最后， CXCR3+CD8+T細(xì)胞克隆在心臟組織和外周循環(huán)中的共享，與免疫心肌炎的致死性相關(guān)。

AB 2508 Major adverse cardiac events (MACE) with immune checkpoint inhibitor (ICI)-based therapies for cancer: A pooled analysis of investigational clinical trials sponsored by the National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program (NCI-CTEP) in the United States and Canada.

美國(guó)Oklahoma大學(xué)Stephenson腫瘤中心的Naqash教授，介紹了一項(xiàng)在北美地區(qū)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)的匯總分析，報(bào)道了免疫治療相關(guān)MACE的發(fā)生情況。該研究納入了美國(guó)和加拿大，在2015-2019年間開(kāi)展的107項(xiàng)，涉及PD-(L)1單藥或免疫聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)，共匯總了6925例受試患者，其中約一半患者接受單藥治療，另一半接受PD-(L)1為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。研究所收集的免疫相關(guān)心臟毒性，除了心肌炎以外，還包括了心律失常、心肌肥厚、心包疾病、急性冠脈綜合征（ACS）、心衰和心臟驟停等。

結(jié)果顯示總體心臟不良反應(yīng)的發(fā)生率是0.6%（40/6925）。在這40例發(fā)生MACE的患者中，中位年齡68.67歲，男性60%，主要的瘤種是黑色素瘤（37.5%），40%患者接受PD-(L)1單藥，60%接受了包括聯(lián)合CTLA-4單抗、TKI和化療等治療。

最主要的心臟毒性仍是心肌炎（45%），其次為ACS（20%）、心律失常（15%）、慢性心衰CHF（12.5%）、心包疾?。?%）以及心臟驟停（2.5%）。3~5級(jí)的毒性分別為50%、20%和7.5%。其中單藥的MACE發(fā)生率為0.47%，聯(lián)合治療的發(fā)生率略上升，分別為0.9%聯(lián)合CLTA-4、2.1%聯(lián)合TKI和0.83%聯(lián)合化療。中位的心臟毒性發(fā)生時(shí)間為治療后的28天，其中心肌炎為35天，其他類(lèi)型24天。65%患者還伴有其他的不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的伴隨毒性是肌炎（27.5%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（25%）。92.5%的患者需要住院治療，20%的患者需要ICU監(jiān)護(hù)，而這組患者的死亡率為22.5%（9例），心肌炎是主要引起死亡的MACE。

心肌炎總體的發(fā)生概率為0.26%，接受聯(lián)合治療的發(fā)生率較單藥增高（0.36% vs 0.15%，P=0.08），最常發(fā)生于PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗中。中位發(fā)生在2次免疫治療后，78%為3級(jí)以上，26.6%的患者出現(xiàn)EF<50%。非心肌炎的MACE中，大部分ACE和CHF只出現(xiàn)在單藥治療中，但總體上聯(lián)合治療（54.5%）也更易發(fā)生非心肌炎的MACE。

AB10562 Factors associated with the occurrence of myocardial infarction in patients treated for melanoma.

另外這項(xiàng)研究并不是在大會(huì)上口頭呈現(xiàn)的，是我無(wú)意間在壁報(bào)展示環(huán)節(jié)看到的，決定也挺有啟示。來(lái)自于BMS藥物流行病學(xué)部門(mén)Xianying Pan的一項(xiàng)大宗的回顧性數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。在他們的數(shù)據(jù)庫(kù)所收集的2007.1~2021.3期間共42101患者中，心肌梗死的發(fā)病率為2.3%（954例）。除了年齡是心肌梗死發(fā)病率上升的主要因素外，男性、接受免疫治療、亞洲人種、伴隨糖尿病、高血壓慢性腎病或周?chē)芗膊〉?，都是發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)因素。