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今年2月，中國(guó)國(guó)家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：我國(guó)每年有高達(dá)81.6萬(wàn)人被確診為肺癌（占所有癌癥17.9%），因肺癌死亡的有71.5萬(wàn)人（占所有癌癥23.8%），均居所有癌癥首位[1]。

 

近幾十年來(lái)，靶向治療改寫(xiě)了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療范式，隨著NGS檢測(cè)技術(shù)的不斷革新，一些新的罕見(jiàn)突變?cè)絹?lái)越多被診斷出來(lái)。EGFR 20號(hào)外顯子插入突變（EGFR exon20ins）就是其中一個(gè)。

 

雖然EGFR exon20ins僅占全部NSCLC的2%，但由于發(fā)病人群基數(shù)大，每年仍有超過(guò)一萬(wàn)名新發(fā)肺癌患者攜帶這個(gè)突變，尤其在女性、非吸煙者和亞洲人中更為高發(fā)[2]。

 

治療肺癌的精準(zhǔn)靶向利器EGFR-TKIs（如吉非替尼、阿法替尼、奧希替尼等）對(duì)EGFR敏感突變陽(yáng)性NSCLC患者效果顯著，但對(duì)EGFR exon20ins毫無(wú)辦法。究其背后原因，以上藥物分子很難有效結(jié)合到20號(hào)外顯子編碼的結(jié)構(gòu)域上，所以臨床效果甚至劣于培美曲塞+鉑類(lèi)化療或化療聯(lián)合貝伐珠單抗[3]。

 

這就導(dǎo)致EGFR exon20ins患者預(yù)后和生存現(xiàn)狀極為觸目驚心，與EGFR敏感突變相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了75%，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加93%，五年生存率僅有8%[4]，中位生存期更是只有EGFR敏感突變類(lèi)型的一半（16.5個(gè)月V.S. 33個(gè)月）。更加令人心寒的是，在其他腫瘤領(lǐng)域大殺四方的免疫治療對(duì)EGFR exon20ins亦是一籌莫展，效果差強(qiáng)人意[5-7]。不難看出，此類(lèi)患者亟需有效的治療手段。

 

近日，由北京協(xié)和醫(yī)院王孟昭，臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊志新和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬Dana-Farber癌癥研究院Pasi A. J?nne領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，在著名期刊Cancer Discovery上發(fā)表重要研究成果[8]。

 

他們探索了口服、強(qiáng)效、不可逆和選擇性的EGFR exon20ins酪氨酸激酶抑制劑——Sunvozertinib（DZD9008）的臨床活性。從這個(gè)早期研究結(jié)果來(lái)看，總體人群客觀緩解率（ORR）為41.1%[8]。這一研究成果給EGFR exon20ins突變患者帶來(lái)新的希望。

 

論文首頁(yè)截圖

 

關(guān)注EGFR exon20ins的朋友肯定知道，美國(guó)FDA在2021年相繼批準(zhǔn)了Mobocertinib和Amivantamab用于治療EGFR exon20ins的成人NSCLC患者。

 

不過(guò)臨床數(shù)據(jù)顯示：Amivantamab僅有40%的客觀緩解率[9-10]，而Mobocertinib這一數(shù)據(jù)則只有28%[11]，并且在進(jìn)行Mobocertinib治療的患者中，有40%不可避免地產(chǎn)生3級(jí)及以上的副反應(yīng)，21%產(chǎn)生了3級(jí)及以上的嚴(yán)重腹瀉癥狀，導(dǎo)致不耐受而停藥[12-13]。雖說(shuō)Mobocertinib和Amivantamab給EGFR exon20ins治療帶了新的曙光，但不甚理想的疾病緩解率和高發(fā)的3級(jí)及以上副反應(yīng)讓EGFR exon20ins的臨床治療需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有得到滿足。

 

以?shī)W希替尼為骨架研發(fā)的Sunvozertinib，有望給EGFR exon20ins帶來(lái)新的希望。從Sunvozertinib的臨床前實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)來(lái)看：在A431細(xì)胞系中，與野生型EFGR相比，Sunvozertinib對(duì)EGFR exon20ins的選擇性是前者的1.4-9.6倍，特別insASV/insSVD/insNPH這三種亞型則表現(xiàn)出2.5-3.1倍的高度選擇性[8]。

 

由于EGFR exon20ins突變型在發(fā)生構(gòu)象改變后的蛋白結(jié)構(gòu)與野生型EGFR相似，靶向藥抑制突變蛋白的同時(shí)，也可能結(jié)合并抑制正常細(xì)胞中的野生型EGFR蛋白[14]，高選擇性可以在一定程度上避免劑量限制性毒性，降低副反應(yīng)發(fā)生率。

 

另外，在EGFR exon20ins（ins ASV亞型）的轉(zhuǎn)基因大鼠模型上，與空白對(duì)照相比，Sunvozertinib也展現(xiàn)出了更好的抗腫瘤效果（**P < 0.01）。即便實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)再好，那也只是萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步，“是驢子是馬”終究要用臨床數(shù)據(jù)來(lái)“遛遛”。

 

正是基于以上臨床前研究數(shù)據(jù)，王孟昭等領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)起了早期臨床研究。

 

在2019年7月9日-2021年4月3日研究期間，研究人員在全球25個(gè)中心（WU-KONG1研究在美國(guó)、澳大利亞、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣的17個(gè)中心進(jìn)行；WU-KONG2研究在中國(guó)內(nèi)地的8個(gè)中心同步開(kāi)展）共納入了102名EGFR或HER2 20外顯子插入突變的NSCLC患者，其中62名患者（60.8%）伴有EGFR exon20ins，既往都接受過(guò)2線及以上的治療，包括之前已使用Amivantamab治療以及基線腦轉(zhuǎn)移的患者。

 

在試驗(yàn)人群中，每日服用一次Sunvozertinib，劑量遞增列隊(duì)的劑量范圍為50-400mg，劑量擴(kuò)展列隊(duì)為200-400 mg，最佳耐受劑量為400mg。

 

Sunvozertinib I/II期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

 

在這兩項(xiàng)正在開(kāi)展的臨床研究（WU-KONG1和WU-KONG2）中，有56名攜帶EGFR exon20ins的患者被納入本次分析。

 

總的來(lái)看，Sunvozertinib治療劑量≥100mg/次/日對(duì)具有不同亞型的患者均有效，總體人群客觀緩解率（ORR）為41.1%，確定客觀緩解率（C-ORR）為37.5%。特別在基線腦轉(zhuǎn)移患者比例高達(dá)49%的300mg劑量組，ORR達(dá)48.4%，C-ORR為41.9%，疾病控制率（DCR）達(dá)90.3%，顯著優(yōu)于市面上的其他EGFR TKIs療效[8]。

 

Sunvozertinib在56名不同劑量列隊(duì)EGFR exon20ins患者中的緩解率

 

值得一提的是，在一些EGFR T790M和HER2 exon20ins雙突變的患者中，Sunvozertinib也展現(xiàn)了初步的抗腫瘤效果，值得今后更大樣本深入研究。

 

Sunvozertinib在56名EGFR exon20ins患者中的臨床效果

 

從安全性來(lái)看，患者的整體耐受性良好，不良反應(yīng)可控。其中常見(jiàn)不良反應(yīng)是腹瀉和皮疹，其中3級(jí)及以上不良反應(yīng)為腹瀉（4.9%），沒(méi)有發(fā)生3級(jí)及以上的皮疹反應(yīng)。與阿法替尼、達(dá)可替尼和Mobocertinib相比，Sunvozertinib展現(xiàn)出更低的因藥物相關(guān)不良事件導(dǎo)致永久停藥、減劑量及≥3級(jí)副反應(yīng)發(fā)生率[15-16]

 

在藥代動(dòng)力學(xué)方面，血藥濃度與劑量成呈正向依賴，且在人體中半衰期長(zhǎng)達(dá)約50小時(shí)，每日給藥一次即可保持血藥濃度穩(wěn)定，在≥100 mg的日劑量下，Sunvozertinib的谷底濃度能持續(xù)覆蓋pEGFR IC50，對(duì)患者友好，能夠提升臨床依存性。PK曲線平緩，藥物峰值和谷底濃度相差較小，有利于降低因藥物峰值濃度波動(dòng)過(guò)高所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率。另外食物效應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果表明：是否隨餐對(duì)藥物代謝沒(méi)有臨床意義上的影響。

 

基于以上數(shù)據(jù)，我們不難發(fā)現(xiàn)，Sunvozertinib具有良好的安全性、耐受性、PK/PD相關(guān)性和初步療效，有潛力成為一個(gè)更有效的全新靶向口服藥物，這為其進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)提供了依據(jù)。

 

不過(guò)，這個(gè)研究也存在一些局限性，例如：在基線腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到的抗腫瘤活性，評(píng)估時(shí)并沒(méi)有將顱內(nèi)病變作為目標(biāo)參數(shù)，而且治療腦轉(zhuǎn)移的效果可能與相同劑量的奧希替尼無(wú)顯著性差異，未來(lái)的研究將有必要來(lái)證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。另外，Sunvozertinib如果能在后續(xù)公布的PFS和OS兩個(gè)黃金指標(biāo)數(shù)據(jù)上顯著優(yōu)于Amivantamab和Mobocertinib，那么順利上市并盡早造?；颊卟耪娴乃闶侵溉湛纱?

"　　醫(yī)思倍，醫(yī)學(xué)研究院

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