一項AML-02研究中，研究人員在標準 7 + 3 方案的阿糖胞苷和蒽環(huán)類藥物的基礎上，添加一定劑量的奧馬西他辛。奧馬西他辛是一種半合成的高靈素衍生物，FDA 批準用于治療酪氨酸激酶抑制劑耐藥的慢性粒細胞性白血病，可防止 mRNA 翻譯延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。這篇文獻中報道提示化療相關(guān)的小汗腺炎的發(fā)生率顯著增加。由于細胞凋亡很突出，在患者皮膚活檢和用 AML-02 方案的成分藥物治療的細胞系中檢查了 cFLIP 表達。
8 名患者 (36%) 在化療開始后 4-13 天（平均：8·25 天）出現(xiàn)皮疹。皮疹形態(tài)被描述為斑片狀、彌漫性紅斑，出現(xiàn)在面部、頭皮、耳朵或頸部以及奧馬西他辛注射部位，然后擴散到胸部、腋窩和下肢。癥狀包括瘙癢和輕度壓痛。皮疹是自限性的，平均持續(xù) 9 天。所有患者均接受了 7 + 3 [阿糖胞苷（100 mg/m 2 iv 第 1-7 天）和伊達比星（12 mg/m 2 iv 第 1-3 天）]，腹部皮下給予的奧馬西他辛劑量逐漸增加（0·625 –3·0 mg/m 2每天兩次 [BID]，第 1-7 天，第 1-4 組；)。給予 <2 mg/m 2 BID 奧馬西他辛的 9 名患者中有 0 例出現(xiàn)皮疹，但接受 2 mg/m 2 BID 的 10 名患者中有 6 名出現(xiàn)皮疹，接受3 mg/m 2 BID的兩名患者均出現(xiàn)皮疹。
圖1：化療引起的小汗腺炎。(A) Fitzpatrick I 型皮膚，形態(tài)學。彌漫性斑片狀紅斑伴細鱗屑和少量丘疹性皮損，皮疹后期伴有輕度色素沉著。(B) Fitzpatrick V 型皮膚，形態(tài)學。色素沉著斑/丘疹合并成斑塊/斑塊，紅斑和鱗屑不太明顯。(C) 組織病理學。無中性粒細胞炎癥 [10×, 蘇木精和伊紅 (H&E)] 的頂針和小汗腺直管發(fā)生角化不良和小汗腺鱗狀汗管化生 (ESS)。插入突出顯示具有收縮核（藍色箭頭）的單細胞凋亡，伴隨著 ESS（黑色箭頭），導管上部（20×，H&E）。
3 例患者活檢中有 2 例顯示小汗腺導管上皮細胞凋亡和角化不良，有小汗腺鱗狀汗管化生的跡象，但沒有中性粒細胞炎癥，這與化療相關(guān)的小汗腺細胞毒性一致。第三名患者有炎癥后變化（未顯示）。表皮未受累，無明顯細胞凋亡或界面皮炎，真皮細胞少。細菌、真菌和抗酸微生物的特殊染色呈陰性，未觀察到白血病細胞。
正常皮膚的免疫組織化學 (IHC) 染色表明，在表皮基底層、表皮內(nèi)外分泌和真皮直管細胞中 cFLIP 表達強烈。然而，患者活檢顯示這些細胞中 cFLIP 表達缺失。單獨接受 7 + 3 并發(fā)展為中性粒細胞外分泌汗腺炎 (NEH) 的患者的比較 IHC 染色顯示 cFLIP 在外分泌管內(nèi)和周圍表達。Jurkat (T-ALL)細胞與阿糖胞苷和蒽環(huán)素在7 + 3方案中以接近全身水平的劑量孵育，奧馬西他辛(75 nM)的劑量相當于2 mg/m2 BID的全身暴露。單獨用75 nM 奧馬西他辛培養(yǎng)，或?qū)?5 nM 奧馬西他辛加入阿糖胞苷和蒽環(huán)類抗生素后，cFLIP表達明顯下調(diào)。相比之下，單獨與阿糖胞苷和柔紅霉素孵育，或與低劑量(20 nM) 奧馬西他辛孵育，只有輕微的影響，表明cFLIP表達的下降與添加高劑量奧馬西他辛有關(guān)。
圖2：奧馬西他辛下調(diào)細胞 FLIP (cFLIP) 表達。(A) 正常皮膚的免疫組織化學 (IHC)。cFLIP 表達在表皮基底層角質(zhì)形成細胞和汗管腔側(cè)的細胞中很明顯（8.2×，抗 cFLIP 抗體）。(B) 受影響患者皮膚的 IHC。表皮基底層 cFLIP 表達完全喪失，直汗管腔內(nèi)表達喪失（8.2×，抗 cFLIP 抗體）。(C) 西方印跡。在不存在或存在 Ara-C (0·25 μM/l) 和柔紅霉素 (DNR) (50 nM/l) 的情況下，用兩種不同劑量 (20 或 75 nM) 的 omacetaxine (OMA) 處理 Jurkat 細胞 24 小時. 使用指定的抗體通過蛋白質(zhì)印跡分析細胞蛋白裂解物。這里顯示了一個有代表性的印跡。(D) 光密度分析。蛋白質(zhì)印跡 ( n?= 3) 通過使用 ImageJ 的光密度分析進行量化。誤差線：平均值的標準誤差 (SEM)。*OMA 75 nM與對照 ( P ?= 0·034)。? Ara-C + DNR + OMA 75 nM與對照 ( P ?= 0·023)。J：美國國立衛(wèi)生研究院和光學和計算儀器實驗室開發(fā)的基于 Java 的圖像處理程序。美國馬里蘭州貝塞斯達。
化療相關(guān)的小汗腺炎是對細胞毒性化療藥物的一系列皮膚病學反應的一部分，稱為“化療毒性紅斑”，這可能是由于化療分泌到汗液中對小汗腺管的毒性損傷所致。奧馬西他辛阻礙蛋白質(zhì)合成，降低 MCL1 和 cFLIP 的水平，導致細胞凋亡。
總之，在 AML-02 中觀察到的化療相關(guān)中性粒細胞減少性外分泌汗腺炎的顯著增加可能是由于 cFLIP 下調(diào)，從而容易觸發(fā)外分泌導管細胞凋亡。cFLIP 是 TRAIL 引發(fā)的外在細胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，在皮膚癌和皮膚 T 細胞淋巴瘤中過度表達。因此，該臨床觀察表明蛋白質(zhì)翻譯抑制劑對皮膚的偏好具有治療潛力。
原始出處：
Hwang, J., Singh, N., Braniecki, M., Gok Yavuz, B., Tsoukas, M.M. and Quigley, J.G. (2021), Omacetaxine added to a standard acute myeloid leukaemia chemotherapy regimen reduces cellular FLIP levels, markedly increasing the incidence of eccrine hidradenitis. Br J Haematol, 195: e138-e141. https://doi.org/10.1111/bjh.17715
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